敬告服用核苷类似物的乙肝患者:慎重停药,长治久安。在乙肝的诊治过程中,从事肝病的医生或多或少都会碰到乙肝患者停药后复发的人群,有的是患者认为HBV-DNA 已经转阴很长时间了,自我感觉良好,擅自停药,还有的是部分非专业医生没有很好把握停药指针建议患者停药的。大多数患者停药后只是复发,重新用药也就行了,可怕的是少数患者停药后,病毒反弹到峰值时病变迅速加剧,肝组织炎症坏死更加活跃和广泛,病情可能比治疗前更严重。尤其是肝硬化患者,因肝脏贮备功能有限,一旦病变急性活动,可能发生肝衰竭,有的甚至丢掉性命。其实,目前国内外的《乙肝指南》均显示停药是相当困难的。我国2015年新版《指南》提出,对于HBeAg阳性患者:核苷(酸)类药物总疗程建议至少4年,在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后,再巩固治疗至少3年,也就是至少7年仍保持不变者,可考虑停药,但延长疗程可减少复发。HBeAg阴性患者:治疗达到HBsAg消失且HBVDNA检测不到,再巩固治疗1年半(经过至少3次复查,每次间隔6个月)仍保持不变时,可考虑停药,其实能够达到HBsAg消失的人群极少极少,所以停药对大多数人可以说遥不可及。肝硬化患者需终生服药。上述内容相比2010年的《指南》规定更加严格。为什么核苷类药治疗,即使达到三终点(基本、满意、理想)多年还会复发呢?因为核苷类药没有增强免疫作用,所以停药后的效果很不稳定。核苷类药直接清除复制病毒,血清中的HBV DNA很快降低到检不出的水平,从而使肝内炎症熄灭,肝功正常,病情恢复。但对肝细胞内的复制模板cccDNA并无作用,也不能直接影响病毒抗原。只是因为病毒复制水平很低,肝细胞内的cccDNA补充减少,才能影响病毒抗原合成,治疗的3-5年后,E抗原才能转换;而慢性感染的病毒S基因都与患者肝细胞的遗传基因有整合,残留表面抗原(“小三阳”)很难清除。经过漫长的年月,肝内病毒逐渐消耗,“小三阳”才能转阴。如何选择核苷类药核苷类药能快速清除血液中的复制病毒,但肝细胞内的乙肝病毒却很少降低,这就决定了治疗的高度有限,但只能维持治疗,才能维持疗效,只有长治才能久安。如同高血压和糖尿病一样,需要长期治疗。长期治疗可能发生耐药,但一线药物(恩替卡韦、替诺福韦、长效干扰素)的应用和治疗经验的累积,对耐药已不难防止。过去曾经顾虑其影响生育,替诺福韦、替比夫定、拉米夫定已经在备孕和怀孕期间广泛应用,已经充分证明对胎儿安全。老年人只要没有不良反应,能够接受长期服药。年轻人对长期服药有心理忌讳,只要有干扰素适应症,建议首选干扰素治疗。现在能“勇敢”停药的都是对核苷类药了解甚少的医生和患者,也确有人侥幸停药成功的,但盲目停药是有风险的。需要经过医生分析,并做精确的检查才能停药,然后在医生的密切观察下,需要多次定期复查。所以在选择核苷类药抗病毒时医生患者双方都必须有长治久安的思想准备。
乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南(转载节选)中华妇产科杂志2013年2月48卷第二期慢性HBV感染者的孕期管理1.妊娠时机:慢性HBV感染妇女计划妊娠前,最好由感染科或肝病科专科医师评估肝脏功能。肝功能始终正常的感染者可正常妊娠;肝功能异常者,如果经治疗后恢复正常,且停药后6个月以上复查正常则可妊娠。 抗病毒治疗期间妊娠必须慎重。干扰素能抑制胎儿生长,使用期间必须避孕。核苷(酸)类似物中,阿德福韦和恩替卡韦对胎儿发育有不良影响或致畸作用[2],妊娠前6个月和妊娠期间忌用。替诺福韦和替比夫定属于妊娠用药B类药[2],孕中晚期使用对胎儿无明显影响。拉米夫定属于C类药,但妊娠早、中、晚期用于预防HIV母婴传播时,不增加新生儿出生缺陷[3]。尽管如此,如在使用任何抗病毒药物期间妊娠,须告知患者所用药物的各种风险,同时请相关医师会诊,以决定是否中止妊娠或是否继续抗病毒治疗。 2.孕妇随访:慢性HBV感染者妊娠后,必须定期复查肝功能,尤其在妊娠早期和晚期。首次检测肝功能正常者,如无肝炎临床症状,每l~2个月复查1次;如丙氨酸转移酶(ALT)升高但不超过正常值2倍(<80U/L)、且无胆红素水平升高时,无需用药治疗,但仍需休息,间隔l~2周复查;如ALT水平升高超过正常值2倍(>80U/L),或胆红素水平升高,需请相关专业医师会诊,必要时住院治疗,严重时需终止妊娠。 3.孕晚期应用HBIG无预防母婴传播的作用:有学者提出,HBV感染孕妇在孕晚期应用HBIG可预防胎儿的宫内感染,但相关研究存在以下问题:(1)对照组新生儿免疫预防后的保护率仅55%~85%,明显低于公认的保护率,提示对照组没有正规预防;(2)诊断标准不正确,夸大了宫内感染率;(3)部分研究自身前后的结果存在矛盾。另外,孕妇使用HBIG后,新生儿体内并无抗-HBS[4];大猩猩实验和HBV感染者肝移植后预防再感染的研究提示,孕晚期每4周注射200~400U的HBIG不可能降低HBV病毒量[5];我国也有报道指出该方案并不能减少母婴传播[6-7]。因此,对HBV感染孕妇在孕晚期不必应用HBIG。 4.孕期抗病毒治疗的问题:孕妇体内高水平HBV是发生母婴传播的主要危险因素,降低病毒量可减少母婴传播。孕妇HBsAg阳性但HBeAg阴性时,其新生儿经正规预防后,保护率已达98%~100%[7-9]。因此,对HBeAg阴性的感染孕妇,无需使用抗病毒治疗以预防母婴传播。 HBeAg阳性孕妇的新生儿经正规预防后,仍有5%~15%发生慢性HBV感染[7-9]。虽然,有报道在妊娠中、晚期用拉米夫定或替比夫定治疗可减少母婴传播[10-12],但这些研究有的病例数很少[IO],有的对照组新生儿可能没有正规预防[11],也有经治疗后仍发生母婴传播的情况[10-11,13]。因此,目前尚不能将孕妇HBeAg阳性进行常规抗病毒治疗手段以作为减少母婴传播的适应证。 以下因素也是孕妇抗HBV治疗需要慎重的理由:(1)核苷(酸)类似物不能清除病毒,停用后病毒将回复到原有水平,甚至更高,甚至诱发严重肝功能损害;(2)长期服药,会加重经济负担,且使病毒变异而产生耐药以及其他副作用;(3)85%~95%的HBeAg阳性孕妇即使不抗HBV治疗,其新生儿经正规预防后也可得到保护;(4)抗HBV治疗通常从孕中、晚期开始,对孕早中期的宫内感染无效。 总之,对HBeAg阳性孕妇是否需抗HBV治疗以降低母婴传播,还有待于更多设计严谨、严格对照的大样本、多中心研究。 此外,HBV感染者孕期肝功异常并不增加HBV母婴传播的风险[8-9],分娩后多数孕妇肝功能将恢复正常。因此,不能对肝功能异常者进行常规抗HBV治疗,应严格掌握抗HBV治疗的适应证。剖宫产分娩不能减少母婴传播 既往认为,自然分娩时因子宫收缩“挤压”胎盘,促使母体内病毒进入胎儿,引起官内感染,故而理论上剖宫产能减少HBV的母罂传播[14]。但近期的研究证明,慢性感染孕妇的新生儿经正规预防后,刮宫产与自然分娩的新生儿HBV感染率比较,差异无统计学意义(P>0.05)[15],说明刮宫产并不能降低HBV的母婴传播。因此,不能以阻断HBV母婴传播为为目的而选择剖宫产分娩[16]。 四、HBV母婴传播的预防 接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染最有效的措施,乙型肝炎疫苗的有效成分是HBsAg,诱导人体主动产生抗-HBs而发挥作用。接种第1针疫苗后,多数抗-HBs仍为阴性或低于检测值下限;接种第2针后l周左右,抗-HBs才转为阳性[17],即开始接种后35~40d对HBV有免疫力;按种第3针可使抗-HBs水平明显升高,延长保护年限。新生儿全程接种后抗-HBs阳转率高达95%~100%[8,18],保护期可达22年以上[19]。人体主动产生抗-HBs后,具有免疫记忆,即使抗-HBs转阴,再次接触HBV,机体也能在短时间内产生抗-HBs[19],因此,非高危人群无需加强接种乙型肝炎疫苗。 l.足月新生儿的HBV预防:孕妇HBsAg阴性时,无论HBV相关抗体如何,新生儿按“0、1、6个月”方案接种疫苗,不必使用HBIG。见表2。新生儿乙型肝炎免疫预防要点1.孕妇产前都需要检测乙型肝炎血清学标志物:HBsAg阳性,说明已经HBV感染,有传染性;HBeAg阳性,传染性强;抗一HBs阳性,对乙型肝炎有免疫力。2.孕妇HBsAg阴性:新生儿按0、1、6个月3针方案接种乙型肝炎疫苗,即出生24 h内1个月和6个月分别接种1针;不必再注射HBIG。3.孕妇HBsAg阳性:新生儿出生12 h内,肌内注射1针HBIG;同时按0、1、6个月3针方案接种乙型肝炎疫苗。4.HBsAg阳性孕妇的母乳喂养:新生儿正规预防后,不管孕妇HBeAg阴性还是阳性,均可行母乳喂养。5.分娩方式与母婴传播:剖宫产分娩不能降低HBV的母婴传播率。6.早产儿:出生体质量≥2000 g时,无需特别处理。体质量<2000 g时,待体质量达到2000 g后注射第一针疫苗,然后间隔1—2个月后再按0、1、6个月3针方案执行。孕妇HBsAg阴性,早产儿健康状况良好时,按上述处理;身体状况不好时,先处理相关疾病,待恢复后再行疫苗注射。孕妇HBsAg阳性,无论早产儿身体状况如何,12 h内肌内注射1针HBIG,间隔3—4周后需再注射1次;出生24 h内、3~4周、2—3个月、6—7个月分别行疫苗注射,并随访。7.其他家庭成员HBsAg阳性:如果新生儿与HBsAg阳性成员密切接触,就必须注射HBIG;不密切接触,不必注射。8.HBsAg阳性孕妇的新生儿随访:7—12个月时,检测乙型肝炎血清学标志物。若HBsAg阴性,抗一HBs阳性,预防成功,有抵抗力;若HBsAg阴性,抗.HBs阴性,预防成功,但需再接种3针疫苗方案;若HBsAg阳性,预防失败,成慢性感染者。9.其他注意事项:任何有损皮肤黏膜的操作前,必须充分清洗、消毒后再进行。10.HBsAg阳性孕妇是否行抗HBV治疗以降低母婴传播率:HBeAg阴性时,无需抗病毒;HBeAg阳性时,是否应抗HBV治疗尚无定论,需严格的多中心对照研究。
发表者:许敏 慢性丙型肝炎目前的国内的治疗办法还只有干扰素联合利巴韦林,但自2014年4月开始,美国率先上市由吉利德(Gilead)公司研发并生产的索菲布韦(Sofosbuvir),开创了丙肝口服药物治疗新方法。随后,百时美施贵宝(BMS)新药DCV(Daclatasvir)、艾伯维公司三合一新药、吉利德复合制剂Harvoni等均已一一上市,这些药物的优点均为不良反应轻微,且SVR(持久病毒学应答)可达90%以上,但是同时,这些药物也都非常昂贵,例如至今SVR率较高的索菲布韦联合DCV,12周费用高达人民币100万,比较便宜的艾伯维三合一药物也超过50万人民币。 国内目前有部分患者通过网上代购买的印度版的索菲布韦并自己服用,但可能患者并不知道,索菲布韦联合利巴韦林并不推荐于基因1型治疗,而国内接近三分之二的丙肝患者为基因1型,因此,丙肝的口服药物治疗还是需要由专科医生评估后制定治疗方案。 我们也期望丙肝口服药物能尽快正式进入中国销售,同时也能降低价格,让患者用得起。
我国公众对肝胆疾病的认知存在严重误区人民网北京7月1日电 (记者 傅立波)“当前,公众对肝胆疾病的认知存在诸多误区,很多人不定期体检,患病后导致发现晚、诊断晚、治疗晚、疗效差、花费高。”中华医学会肝病学分会候补主委、吴阶平医学基金会肝病医学部主任段钟平教授提出,我国肝胆疾病防治“国家队”建设亟待提速,以完善肝胆疾病医疗队伍存在的不足,消除公众对疾病认知的误区,降低肝胆疾病的误诊漏诊率。为了进一步遏制肝胆疾病的发病率,由中国科协、吴阶平医学基金会等单位发起的“健康中国-肝病防治行动”二期活动近日在京启动。据活动负责人介绍,本次活动将在全国范围选拔3000名左右“全国肝胆病咨询专家”,建立300个左右“全国肝胆病防治技术示范基地”,借助互联网+医疗的新型模式,打造我国肝胆病防治的国家队骨干网络。目前,我国约有9300万慢性乙型肝炎病毒感染者,1300万慢性丙型肝炎病毒感染者,超过一亿的脂肪性肝病患者,如果再加上酒精、药物、自身免疫、寄生虫等原因引起的肝病,以及胆囊炎、胆结石、胆囊息肉等胆道疾病,造成我国肝胆病人数众多、原因复杂、花费巨大、危害严重。段钟平指出,我们在落实“健康中国-肝病防治科普行动”一期活动中,发现我国肝胆疾病防治工作存在三个问题,导致肝胆疾病的发病率呈逐年增高趋势,令人担忧。我国肝胆疾病医疗队伍存在诸多问题。科室分散:主要分布在感染科(院)、肝病内科、消化科、肝胆外科、肝移植科等,相互交流少,缺乏共用交流平台;水平参差不齐:表现在不同科室医师、不同级别医疗机构医师之间水平差别较大;专业过于细分:为患者就医、咨询带来困难;医生资源配置不合理:专家多在大城市、大医院集中,许多县级医疗机构尤其是西部地区甚至没有肝胆病专业医师。公众对肝脏疾病的认知存在较大误区。肝病不可治,治也出不了根儿。其实大多数肝病都可以控制很好(如口服抗病毒药物治疗乙肝),甚至可以根除病毒(如国内即将上市的新一代丙肝药物);平时没有不舒服,能吃能喝,就没有问题。事实上大多数肝病早期感觉不出来,即使中期如肝硬化、肝癌,都可能缺乏特异性症状。医疗机构存在误诊漏诊现象。据调查显示,一个乙肝患者的确诊平均需要3.2次就诊,多数患者先是第一次发现肝功异常,第二次查查乙肝五项,第三次才考虑病毒复制及抗病毒治疗。这意味着前面1-2次都漏诊了。一个农村丙肝患者需要到5.1个医院才能最后确诊,这个过程平均需要1.8年以上,初诊医院和医生漏诊率较高。此外,许多患者的肝区不适症状,多由胃十二指肠溃疡炎症、消化道积气、胆囊炎与胆结石等引起,并非肝脏本身疾病引起,也会造成误诊。
慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)靶向治疗药物研发的成功显而易见。2014年上半年有3个新的直接抗病毒药物(DAAs)在欧洲上市,为此,欧洲肝病学会(EASL)发布了新的丙型肝炎指南。在引入DAAs之前,聚乙二醇干扰素Peg-IFN联合利巴韦林(RBV)作为间接抗病毒药物是长期以来治疗CHC的标准方案。而DAAs在设计上直接靶向丙型肝炎病毒(HCV)蛋白,部分为非结构蛋白,目前己经或预期批准的药物包括:①索非布韦(Sofosbuvir, SOF):HCV RNA依赖的RNA聚合酶核苷酸类似物抑制剂,是首个获批的泛基因抗病毒药物,被誉为丙肝治疗的“超级重磅炸弹”。②Simeprevir(SMV):第2代非结构蛋白(NS)3/4A抑制剂用于治疗HCV基因分型(GT)I和4型HCV感染。NS3 Q80K多态型在GT1a型感染中常见,其在体外对SMV耐药,因而应答下降。推荐GT1型HCV感染患者筛查Q80K,如果存在即考虑其他药物。③Daclatasvir(DCV):NS5A抑的剂,对GTI、GT2和GT3型HCV感染有效,更有可能用于无干扰素(IFN)方案。一、CHC治疗方案的选择2014年EASL指南基于目前DAAs药物临床实验研宄数据,为所有初治及经治CHC患者提供了众多治疗方案选择,主要分为以IFN/RBV为基础的方案和无IFN方案两类。其方案选择基于HCV基因分型/亚型、肝纤维化程度、既往治疗应答情况以及是否存在DAAs相关氨基酸多态性。另外,IFN及RBV耐受与否也是方案选择考虑的因素。1. GT1、4型:一般来说,GTI、4型为难治型CHC,我国常见GTI型多为1b亚型,GT4型常见于埃及和其他阿拉伯国家,其疗效同GT1型CHC,故治疗方案、注意事项及监测均大致相同。可供选择的治疗方案有6种(表1):前3种以IFN/RBV为基础,分别在IFN/RBV基础上加用SOF、SMV及DCV的三联治疗方案;另3种是无IFN方案,即为两种DAAs药物联合或不联合RBV治疗。在不考虑经济问题的前提下,最有效的二联治疗方案是Peg-IFNα+RBV+SOF,无IFN方案中最有吸引力的可能是SOF加SMV或DCV(联合或不联合RBV)。(1)方案1: Peg-IFNα+RBV(患者体重<75kg者剂量为1000mg/d,体重≥75kg者剂量为1200mg/d,RBV剂量在所有方案中一致不再赘述)联合SOF(400mg/d)治疗12周。该方案用于初治患者的持续应答(SVR)率为89%,其中la亚型的SVR率为92%,Ib亚型为82%,4型为96%,无肝硬化患者的SVR显著高于肝硬化患者(92%vs.80%)。该方案为首选的基于IFN+RBV的治疗方案,但用于治疗初治无应答或是复发的GTlb型CHC患者目前尚无循证医学依据。(2)方案2:Peg-IFNα+RBV+SMV(150mg/d)治疗。研宄表明,SMV三联治疗在GTI型初治及经治复发患者中疗效显著高于单用标准方案。但应用该治疗方案有几个值得注意的地方:①GTla亚型的CHC患者治疗基线时通过直接测序方法检测到NS3蛋白酶序列Q80K替代物阳性者,不采用该联合方案,因为研究显示GTlb型CHC患者SVR为85%,GTIa亚型Q80K替代物阴性者SVR为84%,而阳性者仅为58%,而GT4型初治患者SVR为89%。②患者基线纤维化程度明显影响SVR:肝活检评分系统(METAVIR)纤维化(F)0-2级患者的SVR为84%,F3级为73%,F4级仅为60%。③所有患者前12周均为三联治疗,GTI型初治及复发患者(包括肝纤维化)继续Peg-IFNα+RBV治疗至24周,GTI型既往部分应答或是无应答患者(包括肝纤维化)以及GT4型患者需要Peg-IFNα+RBV治疗至48周。研宄显示,Ⅰb亚型复发患者再治疗SVR为70%,la亚型Q80K替代物阴性者SVR为78%,而阳性者仅为47%;既往部分应答患者再治疗SVR为69.7%,无应答患者为43.6%;而对于GT4型患者,复发患者SVR为86%,既往部分应答SVR率为100%,无应答患者为75%。④治疗期间监测HCV RNA水平调整治疗方案,若4周、12周或是24周HCV RNA≥25 IU/ml需要立即停止治疗。(3)方案3:Peg-IFNα+RBV+DCV(60mg/d)治疗24周。该治疗方案仅用于GT4型和1b亚型患者,la亚型者目前尚无循证医学证据。该方案治疗初治GT4型SVR为100%,1b亚型SVR为87%,而la患者仅为58%。所有患者前12周均为三联治疗,4周HCV RNA≥25IU/ml以及10周HCV RNA仍可检出者继续三联药物至24周,而4周HCV RNA<25IU/ml以及10周HCV RNA低于检测限者则继续应用Peg-IFNα+RBV至24周。SOF联合SMV或DCV是无IFN的首选方案,是否联合RBV取决于患者既往治疗应答情况(复发、部分应答或是无应答)。(4)方案4:SOF(400mg/d)联合SMV(150mg/d)治疗12周。既往无应答患者(伴或不伴有肝纤维化)建议加用RBV。研宄显示该方案用于治疗既往无应答F0-F1患者SVR分别为96%和93%(加或不加RBV),而既往无应答F3-F4患者SVR分别为100%和93%(加或不加RBV),初治的F3-F4患者SVR为100%,加用RBV差异也无统计学意义。GTla亚型患者如若采用该方案,需检测是否存在Q80K阳性。(5)方案5:SOF(400mg/d)联合DCV(60mg/d)治疗,初治患者12周,复治患者24周。研宄显示前者SVR为98%,以且基因亚型(la/1b)间无显著差异。后者(无应答且伴有肝硬化)治疗24周的SVR分别为100%和95%(加或不加RBV),故指南仍推荐对既往治疗无应答的患者(伴或不伴有肝纤维化)加用RBV。(6)方案6:在没有SMV或DCV的情况下,仍然可以选择SOF(400mg/d)联合RBV24周,该方案是无IFN方案中的次要选择。初治GTI型患者的SVR仅为68%,而经治患者治疗12周的SVR仅为10%。2. GT2、3、5、6型:相对于GT1型和4型,余GT型(2、3及5、6型)治疗疗效较好,即使在无DAAs的情况下采用标准方案疗效尚可,仍然可被接受。而GT2型尤其是无肝硬化患者采用无IFN方案也能获得较高的SVR。具体方案见表2。(1)GT2型:GT2型CHC患者最值得推荐的治疗方案是无IFN方案:SOF(400mg/d)联合RBV12周,对于有肝纤维化,尤其是经治失败患者建议延长疗程至16或20周。研究显示,初治患者治疗12周SVR达到95%,其中无肝纤维化患者升至97%,肝纤维化患者延长疗程至16周,SVR从60%上升至93%。但是对于既往曾予以标准方案治疗失败的患者,尤其是伴有肝纤维化者若是继续SOF联合RBV治疗16周,SVR为73%。故建议Peg-IFNα+RBV+SOF治疗12周,SVR可达到96%。(2) GT3型:虽然GT2型和GT3型都被认为是治疗效果相对较好的类型,但较之于GT2型,GT3型患者相对疗效欠佳。故最值得推荐的治疗方案是以IFN为基础的三联治疗(同基因1/4型首要推荐方案):Peg-IFNα+RBV+SOF治疗12周,其SVR为90%,即使存在肝硬化,其SVR仍高达83%。次要推荐方案与GT2型的无IFN方案一致但疗效延长至24周:SOF联合RBV24周,初治无肝纤维化患者SVR可达到94%,初治肝纤维化者为92%,经治无肝纤维患者的SVR为87%,经治肝纤维化患者的SVR为60%。由此可见GT3型若采用无IFN方案,需要通过延长疗程才能获得与GT2型一致的疗效。对于存在RBV相关贫血患者而言,无IFN方案中推荐SOF(400mg/d)联合DCV(60mg/d)治疗初治患者12周,复治患者24周。体内外试验均显示DCV对于治疗基因3型CHC有效,上述方案治疗初治患者SVR可达89%。(3)GT5、6型:我国南方地区以及东南亚地区存在GT5、6型CHC患者,最佳治疗方案尚不清楚。尽管在NEUTRINO Ⅲ期研究中,1例GT5型和6例GT6型患者予SOF联合Peg-IFN、RBV治疗均获得SVR,因由于例数较少推荐等级为B1;对于不耐受患者,无IFN方案同GT3型,但目前无相关文献支持,故建议等级为C2。二、治疗监测及方案调整在治疗过程中需要进行疗效监测。接受任一种三联治疗12周或24周的患者均应在基线、4、12周(或24周)及治疗结束后12或24周检测HCVRNA;应用无IFN方案治疗的患者应在基线、2(依从性评估)、4、12或24周(治疗结束),治疗结束后12或24周检测HCV RNA;并且上述所有评估时间节点都应采用HCV RNA水平检测下限<15 IU/ml的实时PCR方法。在引入DAAs联合治疗后,该指南增加了终止(无效)原则。这是基于HCV RNA病毒,其快速复制且聚合酶缺乏校正活性,病毒基因组会产生病毒突变株,在治疗前即会产生对DAAs不敏感的原发突变株,而治疗过程中病毒学突破或者无应答的患者也会出现病毒突变株,从而影响抗病毒疗效。故使用DAAs药物若HCV RNA不能快速被抑制,则应该采用终止原则,停用DAAs药物,避免后续药物再使用出现交叉耐药。该原则适用于所有三联治疗,若第4、12或24周检测HCV RNA均≥25IU/ml,应终止治疗。应用Peg-IFNα+RBV治疗的患者,每次复诊时应进行临床安全性的评估。治疗第2周和第4周以及间隔4周需要评估IFN和RBV相关不良反应(如外周血细胞减少等)。SOF治疗的患者应定期监测肾功能,SMV治疗的患者或可出现皮疹和胆红素升高的不良反应。三、个体化治疗本文的个体化治疗主要针对代偿期肝硬化、有肝移植适应证的患者(失代偿期肝硬化及肝癌)以及特殊人群。值得注意的是,①若无治疗禁忌证,均应抗病毒治疗,且首选无IFN方案;②首先推荐在有经验的中心密切监测下采用RBV联合SOF治疗:③HCV合并人类免疫缺陷病毒(HIV)或乙肝病毒(HBV)感染者,治疗适应证与单独HCV感染者相同,治疗方案与无HIV或HBV合并者相同;④血液透析及有血红蛋白疾病的患者最好不采用有RBV的方案。四、总结在中国尚无DAAs上市,但己开展两项Ⅲ期临床试验,分别为SMV联合IFN+RBV治疗GT1型初治患者,以及DCV联合asunaprevir(ASV,NS3蛋白酶抑制剂)治疗不能耐受的GT1b型患者,后者在日本的研宄数据显示其SVR高达80%以上。尽管全口服的DAAs对CHC患者是莫大的福音,但由于昂贵的价格及耐药性,近期在中国患者广泛应用仍步履维艰。同时拥有IL-28B优势基因型和难治性1b亚型HCV基因型的中患者应用标准方案疗效较好,且复发患者多因初始方案不规范(未联合RBV或是使用普通IFN)。因此,目前中对CHC的治疗不应仅是等待DAAs联用,而应该尽可能应用现有手段进行规范化治疗及监测,而将来真正需要通过联合DAAs药物或是无IFN方案治疗的患者多为难治性CHC患者。
得了肝炎有什么表现?肝炎一般分为急性肝炎和慢性肝炎。其主要区别在于各种症状的程度和发病持续的时间不同。首先,肝炎的许多症状如乏力、厌食、恶心、腹胀等,在急性病人都表现得比较明显,而慢性病人的反应就不那么明显,有些病人甚至完全没有症状。1. 急性肝炎(1)急性黄疸型肝炎黄疸前期消化不良型:以消化症状为主,主要表现为恶心、厌油、食欲明显减退等,易误诊为消化不良等胃肠道疾病。流感型:以呼吸道症状为主,主要表现为鼻塞、流涕、咳嗽、发热(可达39℃),易误诊为上呼吸道感染。黄疸期 大多数病人自觉症状往往较前有所好转,恶心消失,食欲开始恢复,其他症状也渐渐减轻,但病人的尿色深如红茶,巩膜及皮肤出现黄染、瘙痒等症状。黄疸消退期 随着黄疸消退,病人进入恢复期,各种症状逐渐减轻进而消失。(2)急性无黄疸型肝炎2. 慢性肝炎 也就是急性肝炎的病程已超过半年以上,急性期出现的许多症状如乏力、食欲不振、肝区痛等仍然程度不同地保留着。表现为长期食欲不振,体重减轻,时而便秘、时而腹泻,精神抑郁、急躁易怒,失眠多梦,颈、面部及上肢开始出现蜘蛛痣,手心有肝掌,经常肝区痛,性欲减退甚至消失,月经失调等。3. 重型肝炎:一般来说,重型肝炎起病都比较急,如感到高度软弱无力,黄疸特别严重,且上升速度快,病人肠胃道症状十分明显,出现严重的顽固性恶心呕吐,几乎达到无法控制的地步;多数病人可能有出血现象,出血的部位除了打针的部位、鼻子、牙齿小量出血外,还会有呕血(呕出咖啡样的胃内容物)及便血(大便柏油状)。病人开始出现腹水,且迅速加重,如果病情继续发展,有可能发生一系列程度不同的神经症状。开始两手扑翼样震颤,不久表现出明显的行为动作,情绪反常或高度兴奋或毫无表情,接着会有短暂的精神错乱,意识模糊,继之痛觉丧失,毫无意识,由嗜睡进入昏迷。怎样得知确实患了肝炎?一般来说,肝炎传染是一种接触性传染,所以一个人如果与肝炎病人在没有隔离的情况下有过一周以上比较密切的接触,而且又出现如消化道症状等,就必须引起警惕。但是究竟是不是真的得了肝炎,不能光凭自觉症状轻率地下结论,需要通过临床症状观察、体格检查、肝功能检查以及其他具体情况,综合分析。必要时还需进行肝穿刺等检查,才能确诊。一般情况下,病毒性肝炎的诊断必须考虑以下几个方面:(1)是否有过肝炎接触史(包括生活接触、输血史、注射史等);(2)受检者肝功能是否异常;(3)是否有临床表现;(4)体格检查肝脏是否肿大或有不明原因的压痛;(5)病毒检测情况。以上几个方面中(2)项最为重要;如果(2)项血清丙氨酸转氨酶(ALT)异常,加上(3)、(4)、(5)项中的一项或几项异常,即可确诊患了肝炎;若仅为(3)、(4)异常,则应先作肝炎疑似诊断,并进一步观察,必要时需要肝脏活体组织检查,再做正式诊断。肝病患者为什么要空腹做B超检查?B超检查需要空腹,这是因为肝病常常累及胆囊、胆管、胰腺等脏器,食物是刺激胆囊、胆管排泄胆汁的主要因素,也使胆囊收缩;进食后,由于食物的胃肠内的存在,影响超声波波束穿过而影响B超检查准确性。血清总胆红素(TBiL)和1分钟胆红素(DBiL)说明什么?人体内的胆红素大部分来自衰老的红细胞分解后的血红蛋白,称为间接胆红素。间接胆红素在肝脏中与葡萄糖醛酸结合后,成为直接胆红素(又称1分钟胆红素)。血清总胆红素的正常值为11.7—17.1微摩尔∕升,1分钟胆红素的正常值为0—6微摩尔∕升,总胆红素减去1分钟胆红素,即为间接胆红素。正常人1分钟胆红素占总胆红素的20%。无论是胆红素的生成增多,肝细胞对胆红素的摄取障碍,还是细胞内的结合及排泄障碍,均可造成血清胆红素增高。24.甲胎蛋白(AFP)的变化说明什么?血清甲胎蛋白正常值:<20微克∕毫升。正常人血清中甲胎蛋白含量很少,当肝细胞恶性变后,又趋于低分化,重新获得合成此种蛋白的能力,使血清中甲胎蛋白含量明显增加。因此甲胎蛋白可作为诊断肝癌的一个血清学指标。临床上对于甲胎蛋白水平较高的慢性肝炎伴肝硬化者,应进行动态观察、定期复查,还可结合其他化验指标综合判断。若持续高水平者应考虑有合并肝癌的可能,需进一步检查。如B超、CT等,以期尽快确诊。但血清甲胎蛋白在肝癌患者中也不全都是阳性,据统计约有10%--30%的肝癌患者血清AFP呈阴性,因此要正确认识甲胎蛋白在肝癌诊断上的作用,与其他检查相互配合,综合判断,才能做到既不误诊也不造成不必要的恐慌。25.怎样早期发现肝癌?首先注意肝癌高危人群即年龄在40岁以上并具有下列情况之一的:有五年以上肝炎病史或乙型肝炎病毒标志阳性的;有5-8年以上的酗酒史并有慢性肝病临床表现者;已确诊的肝硬化患者。高危人群要注意做到以下几点,每三个月查一次血清甲胎蛋白(AFP),若AFP升高但小于200ug/L时,应每半月复查一次进行动态观察直至排除或明确诊断,有些小肝癌AFP正常但B超可弥补AFP检查之不足,故有条件者最好B超与AFP同步检查。必要时作CT检查。超声引导下肝活检意义26.什么是肝纤维化血清学指标?肝纤维化系指在各种致病因子的作用下,肝内纤维结缔组织异常增生,破坏正常的肝小叶结构,从而影响肝脏生理功能的病理过程。包括Ⅲ型前胶原未肽(P ⅢP)、层粘连蛋白(LN)、纤维连接蛋白(FN)、透明质酸(HA)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)。
肝脏的基本功能是什么?肝脏是人体内重要的化工厂,主要的生理功能有代谢、分泌胆汁及解毒功能。其代谢功能主要有糖、蛋白质、脂肪、维生素、激素等五大代谢功能。解毒功能也就是生物转化功能,是把人体新陈代谢中产生的各种生物活性物质(如激素、神经递质等)、由外界进入人体的各种异物(包括药物、农药等)、毒物,以及由肠道吸收的腐败物质(如吲哚、苯酚等),在肝细胞内进行代谢转化。当肝脏受到损害时,肝脏解毒功能下降,患者就会出现中毒症状。何谓“肝掌”、“蜘蛛痣”?肝掌是指慢性肝病患者的手掌出现密集成片的斑点、斑块,呈现鲜红色,以大小鱼际的指端的掌面最为明显,足底部也可能有此现象,加压后退色,称为“肝掌”,也称为“珠砂掌”。这种现象也可见于风湿性关节炎、营养不良、恶性肿瘤及嗜酒者。肝掌的轻重,对慢性肝炎的病情判断有参考价值。蜘蛛痣亦称星状痣、蜘蛛状血管瘤等。其命名即因其痣状如蜘蛛,由中心点向周围呈放射状排列的丝线样的动脉微血管组成。什么叫肝昏迷及引起肝昏迷的原因?由于肝脏受到严重损害,不能清除血液中的有毒代谢产物,或者门静脉血中的有毒物质绕过肝脏,从侧枝循环进入体循环,最持导致中枢神经系统功能障碍,造成昏迷。因为这种昏迷来源于肝脏病变,故称为肝昏迷,或叫肝性脑病(以大脑功能障碍为主)。肝昏迷是肝脏病的严重合并症,也是导致死亡的重要原因之一。发生肝昏迷的原因有以下几个方面:1. 消化道出血2. 利尿剂的应用3. 镇静剂与麻醉剂的应用4. 大量放腹水5. 摄入蛋白质食物过多6. 感染7. 便秘为什么慢性肝病患者面色黧黑?慢性肝病患者,包括肝硬化、肝腹水患者,面部皮肤颜色往往变黑,失去原有色泽,似有污垢,称为黧黑。这种特殊的容颜叫肝病面容。形成这种面容的主要机制是:体内雌激素增加,使皮内的硫氢基对酪氨酸酶的抑制减弱,结果酪氨酸酶变成黑色素的量增多,沉积皮内,使皮肤变黑。还有人认为,肝硬化病人的肾上腺机能减退,肾上腺髓质综合治理肾上腺的功能降低,影响色素代谢,色素进入皮肤,使皮肤变黑。另外,肝硬化病人的交感神经抑制黑色素生成的作用减弱,促使黑色素生成增多,色素进入皮肤,而出现面色黧黑之象。为什么肝病患者常出现胁痛?肝炎患者常常自诉“胁痛”,实际上应称“肝区痛”。肝病出现胁痛有以下几种原因。肝被膜的伸延扩张:肝炎患者的肝内发生充血、渗出、肝细胞肿胀以及肝内胆汁淤积,使肝脏迅速肿大,肝被膜被伸延扩张,牵拉刺激肝被膜中的膈神经分枝末梢而引起疼痛。肝周围炎:病毒性肝炎时,除了肝细胞发生病变外,肝脏周围组织也发生反应性炎症,形成肝周围炎,可能与附近的组织或器官发生粘连而引起疼痛。肝实质炎:由于肝脏发生弥漫性病变,一些深入肝内神经末梢会受到炎症刺激而产生疼痛。肝外器官炎症:肝脏发生病变往往会累及胆囊、胆道系统,引起胆囊、胆道炎症或胆囊周围发炎,这些病变都可引起肝区痛。胁痛是肝炎病人的一个重要症状,但是并非胁痛就是肝炎。因为肝肿瘤、胆系疾病等都有胁痛,有时胁间神经痛、肋软骨炎症也和肝区痛相混淆,因此,应当结合其他症状、体征、化验结果来全面分析。肝病为什么会出现腹水?腹水是肝硬化最突出的症状之一,肝病患者肝硬化后未出现腹水者为早期肝硬化,或称为肝硬化代偿期;一旦出现腹水,则为肝硬化晚期,或称为失代偿期。腹水出现的原因,有以下几种。肝细胞损害:肝细胞损害严重时,影响白蛋白的制造,白蛋白降低导致血液胶体渗透压降低,血液中的水分从血管内渗出到腹腔。与此同时,肝脏解毒灭活作用减退,导致激素代谢紊乱,引起钠和水潴留,因而引起腹水。肝内血管阻塞:肝硬化时,由于肝小叶结构遭破坏,纤维组织增生等导致肝内血管床受压、变窄、扭曲和改造,最终导致肝血管床及肝血流量大大减少,其中以肝静脉系统受损最早且明显,因而血液输出量明显低于从门脉系肝动脉的输入量,导致门脉压升高和毛细血管静脉压升高,产生腹水明显且常顽固。另外,淋巴回流受阻,也是腹水的原因之一。.
2000年美国肝脏病研究协会原发性胆汁性肝硬化的诊治指南读书笔记 2008-10-24 12:52 阅读15 评论1 字号: 大大 中中 小小 原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种自身免疫性疾病,好发于中年以上女性,多数病例明确诊断时并无临床症状。血清AMA阳性率很高,但并非100%。尽管PBC通常进展缓慢,但其生存率较同性别及同龄人群为低。临床上可表现为乏力、皮肤瘙痒、门脉高压、骨质疏松、皮肤黄疣、脂溶性维生素缺乏,以及复发性无症状尿路感染。此外,尚可伴有非肝源性自身免疫异常。近年来PBC检出率越来越高,但其发病机制至今仍末完全阐明,治疗上也缺乏特异的防治措施。最近美国肝病学会推出PBC诊治指南,旨在帮助内科医生了解PBC的诊断、评估病情的严重程度及其伴发的其它异常,并就可能对病人有益的一些治疗、预防措施提出建议。一、PBC的诊断许多PBC病例在常规检查发现血清抗线粒体抗体(AMA)阳性时,无任何症状及肝功能异常。当然血清AMA检测也有假阳性结果的可能。1. 生化检查:肝源性血清硷性磷酸酶(ALP)升高是PBC最常见的生化异常。尽管诊断时少数病人有以直接胆红素为主的血清胆红素升高,但高胆红素血症升高为PBC晚期的表现,并是判断PBC预后的良好指标。在任何慢性胆汁淤积性肝病中,血清总胆固醇均可升高。2. 胆管影像学检查:对所有胆汁淤积病人均应进行肝胆系统的B超检查。B超提示胆管系统正常而AMA阳性的病人,不需要进行胆管成像即可诊断PBC。如果PBC的诊断不明确或有血清胆红素的突然升高,则必需进行胆管成像检查。3. 抗线粒体抗体(AMA):血清AMA阳性是PBC的一个重要免疫特征。最简单和最经济有效的检查方法是用大鼠胃和肾进行的免疫荧光法测定。在PBC病人,AMA通常呈现为高滴度(﹥1:40),而低滴度(﹤1:40)AMA阳性对PBC诊断并无特异性,在复测时可转为阴性。用于测定AMA的最特异的底物为2-氧化还原酶,故可通过更特异的免疫斑点技术进行检测,其对PBC病例AMA阳性检测的特异性和敏感性均超过95%。约有1/3的PBC病例抗核抗体和抗平滑肌抗体阳性。4. 免疫球蛋白:PBC病人免疫球蛋白的升高以IgM为主,IgA通常正常,但有IgA缺乏的报道。Ig的检测一般仅用于PBC可疑病例。在AMA阴性的病人,免疫球蛋白的升高以IgG为主,而IgM升高不常见。5. 肝活检:对AMA阳性并具有PBC典型临床表现和生化异常的病人,肝活检对诊断并非必须。PBC组织学上分为四期:Ⅰ期为门管区炎伴有胆小管肉芽肿性破坏;Ⅱ期为门脉周围炎伴胆管增生;Ⅲ期可见纤维间隔和桥接坏死形成;Ⅳ期为肝硬化期。肝活检见肝纤维化和肝硬化提示预后不良。由于PBC组织学表现主要为胆管破坏,因此标本必须具有足够数量的汇管区组织。尽管PBC在组织学上明确分为四期,但在一份活检标本上,可同时具有不同时期表现的典型特征。然而,组织学检查对于无肝硬化的PBC病人的诊断并不具有特异性。6. AMA阳性而肝功能正常的PBC:有学者对一组无症状且ALP正常而AMA阳性的29例病人进行肝活检组织学随访,结果发现12例患者肝组织学改变具有诊断价值,仅2例患者肝组织学基本正常。24例随访10年发现其AMA仍阳性,并且所有病例均出现明显胆汁淤积的证据,其中22例出现临床症状。7. AMA阴性的PBC:有几位学者报道有的病人具有PBC的典型临床症状、生化特征和组织学的所有表现,但AMA持续阴性。这些病人常被描述为“免疫性胆管炎”或“自身性免疫性胆管炎”。除了无器官特异性的抗体阳性(高滴度的抗核抗体和/或抗平滑肌抗体阳性)与自身免疫性肝炎相似外,其很可能即为PBC的亚型。8. AMA阳性和AMA阴性的PBC的病人的自然病程和伴随的自身免疫状态均极为相似。但由于AMA阴性的PBC在自身抗体方面类似于自身免疫性肝炎,因此结合组织学和肝功能进行仔细的鉴别诊断至关重要。一个以组织学上具有PBC典型表现而诊断的200例病人进行回顾性分析时发现,其中12%的病例无自身抗体标记阳性。二、关于PBC诊断的建议1. 如病人有难以解释的ALP升高(超声示胆管正常),进行AMA检查有极大价值。2. AMA阳性结合生化上有胆汁淤积的表现,且无其它原因可解释时,可作出PBC的诊断,肝活检组织学检查有助于证实诊断。3. AMA阳性而ALP正常的病人,应随访并每年进行肝功能检查。4. 患者无其它原因可以解释的ALP升高(超声上胆管正常)和AMA阴性,此时应进行免疫球蛋白的测定,甚至肝活检组织学检查。如果AMA阴性或AMA呈现低滴度的弱阳性或病人的生化以转氨酶升高为主时,肝活检对于明确PBC的诊断或排除PBC的诊断是必须的。有许多其它病因可导致慢性肝内胆汁淤积,大多数可以导致肝内胆管消失。至晚期肝硬化阶段,仅凭组织学表现难以作出PBC诊断。三、PBC的特异性治疗所有肝功能异常的病人均应进行特异性的治疗。至今尚无应用免疫抑制剂治疗延长PBC患者寿命的报道,熊去氧胆酸(UDCA)尽管不能降低患者对肝移植的需求,但可全面改善胆汁淤积的血清生化指标,延缓病人需要进行肝移植的时间,并有可能延长患者寿命。1. 熊去氧胆酸 胆管破坏导致的疏水胆酸在肝细胞内储留可能是PBC病变进展的主要原因。UDCA可促进PBC、原发性硬化性胆管炎病人肝内的胆汁从肝细胞分泌到胆小管,从而降低细胞内疏水胆酸的水平,起到保护细胞膜的作用。另外UDCA还具有免疫调节作用。UDCA治疗可以明显改善病人胆汁淤积的生化指标,延缓患者门脉高压的发生,降低食管胃底静脉曲张的发生率,但其并不能降低曲张静脉出血的概率,对乏力、瘙痒的疗效不肯定,对骨质疏松则无效。即使长期应用UDCA也不能延缓PBC病程进展,疾病的进行性发展最终仍需要肝移植治疗。UDCA一日量分次或一次性顿服的效果相同,但后者的临床依从性似乎更好。UDCA副反应少见,主要为腹泻。有几个小样本的UDCA联合甲氨喋啶、秋水仙硷、或泼尼松治疗PBC的资料,结果发现联合用药的效果并不比单用UDCA好。建议:PBC的进展极其多变,对无症状病人进行的研究表明其生存率较同年龄同姓别的人群为低。并且无症状的病人对UDCA治疗的应答不肯定。UDCA对肝功能恢复到正常的病人较那些肝功能从无改变的人效果好。因此最好选择伴有肝功能异常的PBC的病人应用UDCA治疗,剂量13~15mg/kg/d,分次或一次顿服。如果同时应用消胆胺,二者应间隔4小时以上。2. 免疫抑制治疗 由于PBC是一种自身免疫性疾病,已有数个随机对照实验来研究免疫抑制药物的疗效。3. 肝移植 PBC是肝移植的一个指征。尽管有一些资料提示在肝移植后PBC可以复发,但复发率极低,并且病情进展较慢。因此推荐对终末期PBC进行肝移植是合理的。PBC预后最可靠的指标是血清胆红素升高的程度和Mayo危险度评分。Mayo危险度评分:R=0.872㏒e[胆红素(mg/dl)]-2.53 ㏒e [白蛋白(g/dl)]+0.039×年龄(岁)+2.38 ㏒e [凝血酶原时间(秒)]+0.859×水肿评分(0、0.5、1分)。然而,在一些情况下胆红素的升高并不一定导致PBC病变恶化,如Gilber’s综合症、败血症、妊娠/激素替代治疗/口服避孕药、胆管结石、未治疗的甲状腺疾病、溶血和中毒性肝损伤。此外,近来有报道认为胆红素升高水平和Mayo危险度评分对于已应用UDCA治疗的病人并无价值,且UDCA治疗不能改变PBC肝移植后的结果。建议:对PBC的病人进展到肝功能衰竭时、或有无法控制的皮肤瘙痒、重度骨质疏松建议行肝移植术。四、PBC并发症的处理针对PBC症状和伴发症(如吸收不良/门脉高压和/或骨质疏松)治疗是必不可少的。1. 皮肤瘙痒 目前对皮肤瘙痒尚无经典有效的治疗方法。口服阴离子交换树脂消胆胺是治疗皮肤瘙痒的一线药物。如果病人不能难受消胆胺的副反应,利福平可作为二线用药。利福平可以很好控制PBC的瘙痒症状,但其并非对所有病人均有效。其效果常在用药1个月后才显著。利福平可能通过改变肝细胞内胆酸的内环境以及改善PBC病人的生化指标,达到止瘙作用。Nalmephene、Naltrexone等鸦片类药物可用于对消胆胺和利福平无效的病人。还有许多其它方法(如紫外线、光照和血浆驱除疗法等)用于PBC瘙痒症状的控制,但均没有通过正规的临床实验予以证实。对不能控制的顽固性瘙痒可进行肝移植手术。2. 骨质疏松 明确PBC诊断后即应定期检测骨密度,以后每2年随访一次。教育病人养成良好的生活习惯(如正常作息、戒烟),并可补充维生素D和钙。绝经期后女性病人推荐应用激素替代疗法,并最好通过皮肤给药。如果骨质疏松很明显,可应用biophosphonate治疗。约11 %的PBC 患者有骨质疏松。补充钙和维生素D 可防止脱钙,推荐剂量分别是1 000~1 200mg/ d 和25 000~50 000 IU ,每周2~3 次。近来研究发现,雷洛昔芬可阻止骨丢失,降低血清胆固醇。60 mg/ d ,连续服用1 年,可提高腰椎骨无机质密度(LS2BMD) ,无肝毒性。另外,阿伦磷酸盐可有效增加骨量3. SICCA综合症 对所有PBC的病人均应询问干眼、口腔干燥和吞咽困难等症状的有无,女性病人还要询问有无性交困难,如有则应给予相应的治疗措施。4. 雷诺综合症 对于寒冷地区的病人,雷诺综合症的处理是一个棘手问题,病人应避免将手和脚暴露于寒冷的环境中,吸烟者应戒烟。必要时可应用钙离子拮抗剂,但有可能会加重食管下段括约肌功能不全。5. 门脉高压症 PBC病人可在肝硬化前发展为窦前性门脉高压,肝硬化病人的门脉高压的处理同其它类型的肝硬化。但β受体阻滞剂对于非肝硬化性窦前性门脉高压的疗效有待证实,必要时可考虑进行分流手术。建议PBC第一次明确诊断时即应筛查有无食管胃底静脉曲张的存在,其后2年复查一次。如发现存在静脉曲张,即应采取措施防止出血。6. 脂溶性维生素缺乏 高胆红素血症可以并发脂溶性维生素缺乏和钙质吸收不良,在无黄疸病人,对其脂溶性维生素水平和口服补充的价值知之甚少。脂溶性性的维生素补充最好以水溶性的形式给予。每月皮下注射维生素K可以矫正继发于维生素K缺乏所致的凝血病。7. 甲状腺疾病 甲状腺疾病可以影响约15%~25%的PBC的病人,它通常在PBC病人起病前即可存在。建议在病人诊断为PBC时,应测定其血清甲状腺激素的含量,并定期检查。8. 妊娠 关于PBC病人的妊娠问题少有报道。在多数病例,妊娠可导致病人出现瘙痒症状或瘙痒加重,这主要是高雌激素水平的致胆汁淤积作用。还有报告提示胆汁淤积的孕妇流产率高。对于有胆汁淤积表现的PBC病人的妊娠结果还没有较好的证据。建议由于针对PBC的所有治疗措施在妊娠前三个月的安全性尚不明了,因此在妊娠的前三个月应停用所有的治疗措施。UDCA在妊娠的后三个月是安全的,并对改善母亲的胆汁淤积症状有效。妊娠的女性应进行胃镜检查判断有无曲张静脉的存在,如有应给予非特选择的β受体阻抗剂。产科医生应建议病人尽量减少妊娠中期的劳动强度。原发性胆汁性肝硬化概述原发性胆汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis, PBC)是一种主要以肝内中小胆管的非化脓性进行性损伤为特征的自身免疫性疾病。人们认识PBC的临床表现已有150年的历史,但只是从1965年发现该病特异性标志物——抗线粒体抗体(AMA)后,临床上才开始广泛开展PBC的诊断;如果纯粹为了诊断目的已不主张对每位患者行肝组织学检查。AMA的滴度高低与疾病的严重程度并不相关,AMA在PBC发病中的作用目前也不清楚。社会家族发病调查研究表明:女性AMA阳性者是PBC的高危人群,遗传因素和环境因素是PBC发病的关键因素。PBC的肝损伤特点可以表现为对正常胆管上皮细胞的异常免疫反应,也可以表现为对异常胆管上皮细胞的正常免疫反应。PBC特征性表现为损伤仅仅在小叶间胆管和间隔胆管,它不影响大的胆管,因此临床无胆道梗阻的影像学表现,相同的上皮损伤也发生在唾液腺及可能的胰腺上皮细胞,临床出现所谓“干燥综合征”的症状。欧美国家流行病学调查发现,40岁以上女性中PBC的发生率大约为1/600。在近20年来,其发病率有明显增高趋势,可能由于早期病例被极早发现以及患者寿命的延长。PBC病死率在肝硬化中占0.6%~2%。PBC的发病率有明显的地区差异,英格兰北部和北美地区发病率最高。既往认为此病在我国少见,近年来随着人们对此病认识的加深,发现我国的PBC患者并不少见,复习国内文献2000年之前我国PBC病例只是个案报道,2001年有5篇病例总结报道,总例数87例,2004年全年报道达20多篇,总例数超过2000例。2005年报道的更多,达40多篇,报道的病例数也超过5000例以上。我院从2001年常规开展抗线粒体抗体检测,每周平均发现1-2例新发PBC患者,迄今已发现300余例PBC患者。我们曾对5000名健康体检者行抗线粒体抗体检测,结果发现8例阳性,经过进一步确认,有6例属PBC。PBC临床表现缺乏特异性,因此很容易被误诊。有的单位报道初始误诊率达60~90%,多数误诊为病毒性肝炎(未分型)或非甲-非戊性肝炎,也有误诊为药物性肝炎、脂肪肝、胆石症等等;而且多数误诊时间均较长,达几年甚至十几年以上。误诊病例多数均进行不恰当的治疗,有些治疗加重肝脏损伤,也加快病情的进展。PBC属免疫介导性疾病,但免疫治疗效果不理想。而且在PBC患者中进行试验性治疗很难完成,因为大多数病例是早期且没有症状。目前也没有发现好的替代标志用于长期病情的追踪随访。如果病情发展至肝功衰竭,肝移植是唯一有效的方法。但是这是任何研究的一个“模糊”的终点。熊去氧胆酸(UDCA)尽管不能彻底治愈患者,但是可以减慢纤维化的进展,减轻胆汁淤积。PBC的治疗也包括控制和预防因该病而引起的肝脏和肝外的并发症。只有当我们真正了解了该病的发病机制,才会有希望找到一种特异的靶向治疗方法。一、PBC的历史回顾有文献记载的第一个描述可能与现在PBC为同一疾病的作者是Addison和Gull,1851年他们在Guys医院诊治一例皮肤黄色瘤患者时报道该病患者[1]。1875年Hanot认识到胆汁淤积是该病的本质,因此以后有学者把它称作Hanot’s 肝硬化或黄色瘤样肝硬化,因为这种胆汁淤积性肝病与皮肤的黄色瘤有关[2]。原发性胆汁性肝硬化名称的确立是在1949年,当时的目的是为了与肝外大胆管阻塞造成的继发性肝硬化相区别[3]。1950年Ahrens等[4]详细描述了原发性胆汁性肝硬化的临床表现,当时认为这是一种罕见的疾病,1950年之前全世界报道不超过100例。由于最初命名的是一种肝硬化,因此这一名称通常被误解,许多患者被诊断PBC时实际上并没有真正的肝硬化,这一名称会造成患者心理上不适。也有学者尝试使用其他不同的命名,如慢性非化脓性肉芽肿性肝内胆管病等,最终并没有被普遍接受。因此,PBC仍然作为这种疾病名称一直沿用至今。二、PBC最初临床表现的描述1959年Sheila Sherlock描述了她个人随访的从1944至1959年的42例PBC[5],20例表现有皮肤瘙痒,甚至出现在有明显黄疸的11年前。但是14例均在出现黄疸后再出现瘙痒症状。有几例病例出现肝大但是无主诉症状(可能是最早描述无症状型PBC)。在当时,尚没有有效的方法区别肝内和肝外胆管阻塞,该组病例没有病人出现发热或腹痛症状。大便的颜色变化较多,多数正常,很少为白色大便。由于当时没有超声波,因此诊断的建立常在外科学胆道探查术后或肝活检检查而确定。42例病人中只有5例是没有经过外科学探查后所确诊。Sherlock所报道病例中黄色瘤皮肤改变是非常常见。42例中16例出现黄色瘤,有些是平坦的黄色瘤,另一些是结节样沉积在眼睑的内眦表面,也可以出现在腕部、臀部、膝盖和足踝,从未在肌腱鞘出现过。这些病人并不都是由于高胆固醇血症引起的胆固醇在皮肤中沉积所致。通过15例尸检病人研究发现血管粥样硬化在这些病例并不多见。她报道高胆红素血症程度和饮食脂肪吸收的百分比有明显相关性。脊柱和肋骨的X线检查显示某些病例出现脊椎椎骨退化和肋骨骨折。有些病人在补充了外源性VitD后病人骨质仍变薄,因此PBC患者常常合并有骨质疏松的存在。42例病人中16例曾发生消化道出血,9例是由于消化性溃疡引起,只有7例是由于食管静脉曲张引起。通过经脾内常规进行门静脉压力测定会导致出血并发症。在肝硬化形成之前测定肝动静脉楔入压,结果患者在肝硬化形成之前就出现了门脉高压。迄今PBC患者所表现出来的“窦周门静脉高压”的概念还没有被完全接受。肝功能衰竭是这42例病例死亡的主要原因,也是疾病晚期的表现,最初4年内并没有发生。晚期肝功能衰竭时血清胆固醇可以下降、皮肤黄色瘤也会消失,而血清ALP也可以重新回复到正常水平。三、PBC的特异性诊断试验的发现1965年Walker等在PBC研究史建立了里程碑式的发现[6]。他们发现了一种特异的肉芽样胞浆荧光染色,当他们用双层荧光在包埋和未包埋冰冻切片的甲状腺和人胃粘膜组织进行检测,结果所有32例怀疑PBC的试验均阳性,而21例有胆总管阻塞的病例、5例药物性胆汁淤积、4例胆汁淤积性病毒性肝炎和3例慢性胆汁淤积伴溃疡性结肠炎的病例均显示阴性。由于当时尚无超声、逆行胰胆管造影、CT扫描和核磁共振,因此血清试验在当时是最重要的诊断试剂。后来研究者发现了特异性线粒体抗原[7],而且可以用ELISA、免疫印渍技术检测血清中抗线粒体抗体(AMA),尽管这些新方法特异性和敏感性均很高,但是免疫荧光检测仍是最有价值的试验之一。四、PBC的肝组织学描述1965年Rubin等[8]首先描述了与PBC相关的肝组织学改变表现,以后Schemer在1967年又进一步进行概括为四期:(1)红色胆管损伤期(2)胆管增生期(3)纤维间隔形成期(4)肝硬化期。尽管以后有不同的修改,但这四期一直被人们所采用。目前已经知道那些以血清AMA阳性为唯一表现的患者,其肝组织具有典型的病理学的改变。五、PBC的自然病史早期由于检测条件的限制,因此没有认识到有无症状的PBC。自从发现AMA以来,以及对肝生化常规筛选的推广应用后,真正的早期无症状PBC和亚临床的PBC才被认识。目前无症状的PBC病例数量已经超过了有症状的PBC。无症状的PBC通常存在于老年人群中,而且许多病人一直处于无症状情况下,这些病人中有近50%是死于非肝因素的。因此在目前对于一个确诊的PBC患者,医师无法也不应该推测患者何时死于肝功能衰竭。六、PBC的相关疾病随着AMA被确认为PBC的标志,人们发现该血清标志在患者的亲属中的阳性率明显高于正常人群,因此提出了PBC的家族危险性。而且PBC亲属的第1代患病的年龄均较小,因此对于相对年轻的患者应该调查其直系亲属有无患病。PBC与几种其他疾病有显著的相关性,因此这些疾病有共同的发病基础,如PBC合并Heshinoto’s甲状腺炎等均因免疫功能异常所引起。遗传基因多态性与抗原加工控制及细胞因子产生等诸多因素与疾病有关。尽管如此,到目前为止,任何相关研究报道并不多。目前随着人类基因组计划的进行,相信不久将来可能得到PBC患者遗传基因结果。七、PBC与环境因素1972年Douglas和Pinlayson报道一位母亲和一位照料明确诊断PBC病人的邻居,两人相继发展为PBC。这一现象结果首次提示环境因素和遗传因素在PBC发病中起一定作用。在这篇报道后不久,David Trigger也发现某一特殊的水库周围的居民的PBC发病率相对较高。相似的报道也来自日本的Hiroshima地区,提示暴露原子弹可能是PBC的危险因子。最近来自英格兰东北部报道有PBC聚集发病现象。有两篇报道,一篇来自英国,1993 到1995年在英格兰东北部的某一地区选定所有病例及年龄和性别相匹配的对照人群,让他们自行完成包括医疗史和生活方式内容在内的邮寄问卷,共收集到100例患者和223名对照者的信息。发现PBC的家族倾向不如以前认为的明显:与其它的自身免疫病仅有弱联系,没有发现与外科手术、妊娠、过去感染、预防接种和药物治疗等以前认为的因素有关,也没发现与以前未考虑过的生活方式因素(饮酒、养宠物或应激事件)有关,令人意外的是发现与吸烟史有关(曾经吸过烟:病例组76%,对照组57%,几率比 2.4;吸烟20年或更长:病例组64%,对照组35%,几率比3.5),与牛皮癣(病例组13%,对照组3%,几率比4.6)和湿疹(病例组3%,对照组11%,几率比0.13)也有明显联系,这些结果有助于进一步的调查研究。最近的实验研究提示外源生物体可以诱发内源性PDC-E2蛋白(AMA底物)的改变,使之血清检测发现AMA,提示感染是发病因素。有几篇文献报道涉及几种不同的感染,最多的是细菌,与PBC密切有关。肝脏对感染或异生物体的反应是出现肉芽或嗜酸细胞增多,这些在PBC肝组织学改变中非常常见。八、PBC的治疗由于PBC发病中刺激抗原尚没有鉴别出,因此对于该病的治疗是非特异性的。治疗主要是针对慢性胆汁淤积性肝病有关的一些特异症状,例如针对瘙痒的治疗,预防骨质疏松长期并发症等。特异的治疗目的是预防肝病的进一步进展,包括免疫抑制、抗纤维化和胆汁淤积,但是能满足上述要求的PBC的有效治疗目前尚缺乏,部分原因由于对该病指导治疗试验非常困难。本病在临床上还是比较少见(1994其因子14.1/106),因此需要大的多中心研究才能获得足够数量的人群。由于主要观察的结果应该是死亡或需要肝移植,因此早期无症状病例的临床试验的时间需要非常长。为了替代这种情况,发展了几种PBC病人中几种预后危险因子评分,但是它们只是对有症状的患者适用。目前尚无很好的标准来检测早期病例的疗效和生存。也许今后肝脏疾病预后的分子指标将来会成为替代指标。一旦疾病的共同激活因子被发现,靶向治疗的发展将增加治疗的效果。同时,研究人员需要建立:怎样区别现患病人早期无症状人群,那些病人更易于进展为失代偿肝病。原发性胆汁性肝硬化治疗分析原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种病因尚未明了的慢性进行性胆汁淤积性肝病,病理学表现为非脓性肝内胆管慢性炎症阻塞和汇管区淋巴细胞浸润。自1965年Walker等首次用间接免疫荧光法发现原发性胆汁性肝硬化患者中存在抗线粒体抗体(AMA)以来,此项检查已成为原发性胆汁性肝硬化免疫诊断的主要项目。近年来研究发现,AMA存在若干种亚型,其中第2型对原发性胆汁性肝硬化的诊断最具特异性,其诊断率有增高的趋势。收集确诊的30例原发性胆汁性肝硬化患者,对其诊断及治疗加以分析。1资料和方法1.1一般资料本组30例患者,男4例,女26例,年龄最小31岁,最大64岁,平均50岁,包括门诊及住院患者。1.2诊断标准根据2000年美国肝病学会(AASLD)原发性胆汁性肝硬化诊断建议:(1)有关胆汁淤积的生化指标如碱性磷酸酶(ALP)升高。(2)B超或胆管造影检查示胆管正常。(3)血清抗线粒体抗体(AMA)或AMA—M2亚型阳性。(4)如血清AMA/AMA—M2阴性,行肝穿刺病理符合原发性胆汁性肝硬化。符合(1)+(2)+(3)或(1)+(2)+(4)即可确诊。1.3临床表现主要临床症状为乏力、尿黄、纳差、皮肤瘙痒、腹胀、厌油、肝区痛。主要体征:黄疸、肝掌、肝脏肿大、蜘蛛痣、脾脏肿大等。1.4临床分型根据临床症状、体征及B超检测,对l‰床症状相对较轻、皮肤巩膜轻度黄染(TBIL<5lμmoL/L),无明显肝脾肿大,B超提示肝脏形态、结构轻度异常者,临床判断为早期;而临床出现皮肤、巩膜明显黄染(TBIL>171Ixmol/L)、肝脾肿大、腹水、B超明确提示为肝硬化者,临床判断为晚期;介于早、晚期之间者,为中期。本组病例早期7例,中期14例,晚期9例。1.5实验室检测肝功能各项生化指标,肝炎病毒血清标记物,抗线粒体抗体及其M2亚型由毓璜顶医院检验中心检测。1.6治疗方法根据病情轻重选用不同的治疗方法。早期(7例)给予熊去氧胆酸1次250mg,3次/d口服;中晚期(23例)给予熊去氧胆酸治疗250mg,3次/d口服,治疗的同时给予强的松40mg/d,7d后减量至30mg/d,以后每7d减5mg,直至10mg/d时维持治疗。对中晚期黄疸不易消退的病例给予思美泰1000mg/d静滴。1.7统计学处理应用SPSS统计分析软件,结果以均数±标准差表示。两组间均数比较采用双侧t检验,P<0.05代表差异有统计学意义。2结果2.1主要生化指标与临床分期的关系早期、中期及晚期病例的检查结果比较,TBIL渐进性上升;ALT、AST在早期、中期、晚期比较变化不明显,晚期病例ALT有显著下降,AST在晚期反而有所上升;ALP、GGT在早期明显升高,ALP在中晚期有显著下降,GGT在晚期显著下降。Alb呈下降趋势,晚期明显降低。见表1。表1主要生化指标与临床分期的关系2.2抗线粒体抗体(AMA)及抗线粒体抗体M2(AMA—M2)的阳性率本组30例患者AMA的阳性率为100%(30/30),AMA—M2的阳性率为96.7%(29/30)。2.3药物疗效2.3.1退黄效果比较见表2。表2治疗前后不同临床分期患者TBIL的变化(μmol/L)本研究根据不同的l临床分期选择不同的治疗方案,,对早期病例给予单纯熊去氧胆酸治疗,对中晚期病例给予熊去氧胆酸及强的松联合治疗,并采用强的松维持治疗,对黄疸不易消退的病例给予思美泰治疗。所有病例经治疗后黄疸于治疗后4周都较治疗前明显消退,中晚期病例治疗后2周黄疸较治疗前消退,但早期病例治疗后2周黄疸消退不明显,可能与熊去氧胆酸起效慢有关。2.3.2降酶效果比较因同时用甘利欣等保肝降酶治疗,治疗过程中大部分患者血AST、ALT明显下降,其结果不在本文讨论之列。2.3.3对梗阻酶(GGT、ALP)的影响治疗过程中发现GGT、ALT波动范围很大,经统计学分析其变化与TBIL变化无明显相关性(r=0.4263,P>O.05)。2.4副作用本组病例未发生与治疗药物相关的严重副作用,对服用激素治疗者需注意补钙治疗。3讨论原发性胆汁性肝硬化是一种慢性进行性胆汁淤积性肝脏疾病,以肝内进行性小胆管破坏伴门静脉炎症的慢性胆汁淤积和肝纤维化为特点,最终进展为肝硬化和肝衰竭。该病主要发生于40~60岁的中年女性,女性和男性患者的比例超过16:1,原发性胆汁性肝硬化一般不出现在儿童。近年来西方及我国报道原发性胆汁性肝硬化的发病均有增加的趋势,可能与人们对该病认识的加深和诊断技术的提高,特别是对自身抗体的筛选应用有关,也不排除该病发病率增加的可能。原发性胆汁性肝硬化的病因至今不明,由于该病以选择性肝内胆管上皮细胞破坏和肉芽肿形成为特点,常合并其他器官特异性自身免疫性疾病,并常有唾液腺上皮细胞受损,最重要的是几乎所有患者均有特异性自身抗体和自身反应性T细胞反应,因而被认为是一种器官特异性的自身免疫性疾病。原发性胆汁性肝硬化初起时可无症状或症状隐匿,易于误诊,通常易诊断为病毒性肝炎。由于病人可并发其他自身免疫性疾病如口眼干燥综合征、类风湿性关节炎等,而忽略了肝病。对于初起无症状的病人,往往在作肝功能常规检查时发现ALP和GGT增高,如AMA、AMA.M2抗体阳性即应考虑为原发性胆汁性肝硬化可能,同时要检查是否有自身免疫性风湿病或甲状腺病等,在除外其他胆道系病的基础上,即可诊断。对于诊断有困难的病人,肝脏活组织检查十分有价值,同时作ERCP或MRCP除外胆道系统梗阻。该病的鉴别诊断需考虑自、身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性胆管病、淤胆型结节病和Caroli综合征等。早期研究发现大多数原发性胆汁性肝硬化患者抗线粒体抗体呈阳性,高滴度的AMA是原发性胆汁性肝硬化的主要血清学指标。AMA按抗原可分为M1~M9共9个亚型,与原发性胆汁性肝硬化相关的是M2、M4、M8和M9抗体,其中只有M2抗体为原发性胆汁性肝硬化的特异性抗体。M2抗体的抗原决定簇为线粒体内膜的丙酮酸脱氢酶复合体。本组30例患者AMA的阳性率为100%(30/30),AMA.M2的阳性率为96.7%(29/30),与文献报道一致。表明AMA是诊断原发性胆汁性肝硬化的特异性血清学标志物。原发性胆汁性肝硬化的治疗包括延缓疾病进展,对症治疗,肝移植。目前熊去氧胆酸(UDCA)已成为原发性胆汁性肝硬化治疗的一线药物,并已被美国FDA批准。UDCA是一种亲水性胆酸,常用剂量为8—15mg/kg·d,建议长期使用。早期应用可缓解症状,改善肝功能,延缓组织学进展,提高生存质量,延长生存期及延缓行肝移植的时间。本研究所有病例不论临床分期处于早期或中晚期,均采用熊去氧胆酸治疗。早期病例单独采用UDCA治疗,治疗后2周胆红素下降不明显,可能与该药起效慢有关,治疗后4周胆红素明显下降。对中晚期病例采用UDCA配合强的松和/或思美泰治疗,治疗后2周及4周胆红素明显下降。皮质激素被用于治疗原发性胆汁性肝硬化已有数十年历史,一般认为它能改善肝脏生化指标,但对骨代谢影响较大,可加重骨质疏松,故不作首选。皮质激素可用于UDCA治疗无效或中晚期原发性胆汁性肝硬化患者。思美泰(腺苷蛋氨酸)是存在于人体所有组织和体液中的一种生理活性分子,它作为甲基供体和生理陛硫基化合物的前体参与体内重要的生化反应。在肝内,通过使质膜磷脂甲基化而调节肝脏细胞膜的流动性,而且通过转硫基反应可以促进解毒过程中硫化产物的合成。只要肝内腺苷蛋氨酸的生物利用度在正常范围内,这些反应就有助于防止肝内胆汁郁积。肝硬化时肝内腺苷蛋氨酸的合成明显下降,这种代谢障碍使蛋氨酸向腺苷蛋氨酸转化减少,因而削弱了防止胆汁郁积的正常生理过程。在各种试验模型中发现腺苷蛋氨酸的抗胆汁郁积作用与下列因素有关:(1)促进腺苷蛋氨酸依赖性质膜磷脂的合成(降低胆固醇/磷脂的比例)而恢复细胞质膜的流动性;(2)克服转硫基反应障碍,促进内源性解毒过程中硫基的合成。本组中晚期病例采用UDCA、强的松联合治疗,对黄疸消退效果不佳者给予思美泰治疗,取得了良好的效果。本研究表明,熊去氧胆酸是治疗原发性胆汁性肝硬化的首选药物,对早期病例效果明显,对中晚期病例,单独熊去氧胆酸治疗疗效不满意,需辅以皮质类固醇激素治疗,常用药物为强的松,起始剂量40mg/d,逐渐减量,维持剂量10mg/d。黄疸消退不满意者需给予思美泰治疗。